Villa Lante byggdes på uppdrag av Baldassarre Turini, som var hemma från Toscana och tjänade Medici-släktens påvar Leo X och Clemens VII. Villan är byggd på toppen av Gianicolokullen enligt modellen för florentiska Medici-villor. Villa Lante har formen av en kub och toppas av ett tak i pyramidform. Enligt Henrik Lilius tyder arkitekturens stereometri på inslag från Toscana. Villans har bevarats nästan fullständigt i sin ursprungliga form.
Byggnaden planerades av arkitekten och målaren Giulio Pippi de’ Jannuzzi, även kallad Romano, som föddes 1499 i Rom. Giulio Romano var Rafaels favoritelev och han ärvde Rafaels verkstad efter målarens död 1520, när villans byggnadsarbeten hade påbörjats. Baldassare Turini som beställt villan var också en nära vän till Rafael.
Giulio Romano inspirerades av antikens byggnader, men som arkitekt tillämpade han antikens teman fritt och på ett personligt sätt. Villa Lantes fasad kombinerar enligt antikens modell två arkitektoniska stilar: den doriska på första våningen och den joniska på andra våningen. Fasaden visar dock på små avvikelser från den klassiska traditionen, eftersom exempelvis friserna som åtskiljer våningarna är stiliserade på ett nytt sätt, pelarna på de olika våningarna inte ligger exakt i samma linje ovanför varandra och fönstrens övre hörn har joniska kapitäl med spiralliknande voluter, vilket inte var brukligt i antikens arkitektur. Enligt Christoph L. Frommel återspeglar den här typen av tillämpning av olika stilar Giulio Romanos uttryck, som var fritt från klassiska normativa regler.
Huvudsvåning
Det största rummet på Villa Lantes huvudvåning, piano nobile, är salone som ligger mitt i byggnaden. Salongen var ursprungligen rikligt dekorerad med tak- och väggmålningar. I en av salongens fresker som skildrar upptäckten av Numa Pompilius grav på Gianicolokullen ingår en intressant detalj: Villa Lantes fasad finns med i bakgrunden.
Målningen härstammar från samma tidsepok som själva byggnaden och man kan se villans ursprungliga färg och ingångens form. Fresken finns numera utställd i Palazzo Zuccari i Rom. Den nuvarande huvudingången med sin dubbelsidiga ramp har tillsatts senare.
Fasaderna har en ljus rappning och vertikala pilastrar i vit marmorstuck. Pilastrarnas baser och kapitäl är av vulkanisk, grå peperinosten, men även dessa var från början täckta med ljus marmorstuck.
På den östra sidan öppnar sig en loggia mot en storslagen vy över stadens centrum. Ingången till loggian går via salongen. Loggian är en slags öppen utsiktsbalkong med tak, där vyn inramas av marmorpelare.
På den västra sidan finns två symmetriskt belägna rum på var sida om entrén. Idag används det ena som institutets kontor och det andra är direktörens arbetsrum. Ett tredje rum öppnar sig mot trappuppgången. Ursprungligen användes det förmodligen som bibliotek och taket var dekorerat med porträtt av italienska diktare och konstnärer. I dagsläget har Finlands ambassad vid Vatikanen sitt kansli där. Rummens placering är osymmetrisk och även det viktigaste rummet, salone, ligger vid sidan om byggnadens mittaxeln. Den osymmetriska placeringen av rummen är typiskt för Giulio Romanos arkitektur.
I de nedre våningarna fanns ursprungligen ett kök, förvaringsutrymmen och ett badrum. Badrummets fresker har gått förlorade, men de finns beskrivna av Vasari. De övre våningarna användes uppenbarligen som bostad, och här finns också idag institutets internat.
